Nous sommes au début des années 70, en pleine guerre du Viêt-nam. Complètement désabusé, le journaliste Duke cherche une échappatoire dans la drogue et l’alcool. Son avocat Gonzo et lui prennent la route pour Las Vegas où le reporter doit couvrir une course de motocyclettes. En chemin, ils se gavent de drogues dures et d’alcool dont ils ont rempli la valise de leur décapotable. Quand ils arrivent dans la capitale du jeu, les deux amis n’arrivent plus à faire la différence entre la réalité et le monde hallucinogène dans lequel ils dérivent.